攻克“不可成药”靶点：新一代疗法初现曙光

核心要点

• 研发焦点：针对MYC、KRAS、TP53等传统意义上“不可成药”的肿瘤靶点，新一代疗法（如蛋白降解剂、合成致死、双抗/ADC等）正在从概念验证走向早期临床。

• 代表进展：部分新药已在早期研究中显示出抗肿瘤活性，为长期缺乏有效方案的难治性肿瘤带来了新希望。

🎯 代表性靶点突破

• MYC：迷你蛋白OMO-103通过抑制MYC-MAX二聚化，在晚期实体瘤中观察到疾病稳定等早期活性，且安全性良好。同时，MYC蛋白降解剂也在临床前模型中展现出潜力。

• KRAS：口服KRAS G12D抑制剂zoldonrasib在经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，客观缓解率约61%；在胰腺癌中约30%。新一代KRAS降解剂（如HDB-82、RP04340）也在研发中，有望覆盖多种突变类型。

• MTAP缺失肿瘤：利用“合成致死”策略，PRMT5抑制剂AMG193等在MTAP缺失的晚期实体瘤中显示出初步抗肿瘤活性，正在进行剂量优化和扩大人群研究。

• TP53突变：新一代MDM2-p53拮抗剂及小分子校正剂（如PC14586）正在探索恢复p53功能，已在卵巢癌、乳腺癌等患者中观察到初步应答信号。

• WNT/β-catenin通路：靶向PORCN的zamaporvint联合PD-1抑制剂在部分结直肠癌患者中疾病控制率约57%，为“冷肿瘤”的免疫治疗提供了新思路。

🌐 行业趋势与展望

• 技术驱动：以蛋白降解（PROTACs）、双特异性抗体、免疫刺激性ADC为代表的“邻近药理学”正成为攻克难成药靶点的核心策略。

• 未来方向：业界正从单一“占据口袋”向“重构生物系统”转变，通过事件驱动（如降解剂）和多特异性分子，重塑肿瘤治疗格局