新研究：向癌症靶向分子治疗迈出重要一步

两项新研究代表了开发能够破坏癌症根部无法控制生长的创新分子疗法的重要一步。

在最近发表在《自然》杂志上的两篇论文中，由哈佛大学化学与化学生物学系（CCB）领导的科学家团队展示了小分子和基因突变如何改变癌细胞中相同的关键蛋白质相互作用。这些研究提供了两个领域的见解：发现新的“分子胶水”，以及理解遗传突变在癌细胞中的影响，为治疗方法奠定基础。

“我们的研究主要集中在了解髓质母细胞瘤（一种儿童脑癌）中特定突变如何模仿'分子胶'的作用，驱动致癌过程，”资深作者、化学与化学生物学副教授Brian Liau说。“在这些研究过程中，我们详细阐述了基因突变与改变蛋白质相互作用的化学模式的融合。”

分子胶是小分子，强迫两个通常不会相互作用的蛋白质结合。这会触发细胞的自然“垃圾处理系统”，降解其中一种蛋白质。研究人员一直在探索利用分子胶水来靶向致病蛋白的可能性。

直到现在，许多这些互动因复杂性和难以发现而未被充分利用。然而，这项研究揭示了一种新的支架和机制，可用于设计分子胶水以影响特定蛋白质的相互作用和功能。

这项工作由廖实验室成员领导，包括合著者叶美根、张奥利维亚、李志洁、伊德里斯·巴拉卡特和陈尼古拉斯（均为CCB格里芬文理研究生院博士生）;博士后李嘉明、帕拉维·戈萨维、许思国、斯特凡·哈里和阿曼达·沃特伯里，以及研究助理伊尔蒂扎·伊拉姆。哈佛医学院、布罗德研究所、华盛顿大学和圣裘德儿童研究医院的科学家还提供了额外贡献。

一项研究探讨了分子胶水如何改变关键的蛋白质相互作用网络。研究人员证明，UM171分子作为胶水作用，可以触发CoREST复合体的分解，CoREST是一个控制基因访问的组织系统。UM171通过与一种名为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的蛋白质结合起作用，该蛋白是与CoREST更大复合物的一部分，并将其粘附到另一种名为KBTBD4的蛋白质上，后者是蛋白质降解的效应酶。这些发现展示了胶水被用来靶向传统上被认为无法用的蛋白质（如CoREST）的新方法，为药物设计提供了新策略。

张说：“这种小分子的工作原理是该领域的一个大问题，因为当时没人能确定它是分子胶。”“我们以多学科方法解决这个问题，结合功能基因组学和结构生物学，带来了新的见解。”

在配套研究中，研究人员调查了KBTBD4蛋白中的致癌突变，这种突变常在某种脑癌中出现。这些突变可能通过改变蛋白质连接方式，将正常的细胞相互作用转变为有害的相互作用，导致CoREST复合体异常降解。

团队能够识别出KBTBD4中哪些突变对癌症有贡献。随后，他们利用低温电子显微镜（cryo-EM）在原子层面“观察”这些突变。结合这些技术，团队发现癌症突变改变蛋白质结构和功能，类似于UM171与KBTBD4的相互作用。

“很难想象这些插入突变如果没有结构，实际上会发生什么，因为它们发生在蛋白质的一个柔性区域，所以拥有冷冻电磁结构非常有帮助，”Yeo说。“看到小分子与癌症突变的直接叠加，令人震惊，没有这项技术我们无法想象。”

这项研究的一个显著特点是聚焦于“趋同”，即小分子和基因突变在功能和结构上精确模仿彼此的效应。

在廖的实验室，研究人员探讨了理解一种机制如何促进另一种机制的发展和应用。

廖说：“找到这类分子胶水分子真的很难，如果能用遗传学去寻找它们，那将非常有帮助。”“这种化学遗传融合是一种新的范式。”

未来，廖的实验室计划进一步探索这些分子策略，寻找更多基因突变实例，以诱导新的蛋白质相互作用以辅助化学设计。这项研究的意义为理解和靶向蛋白质进行小分子药物发现提供了新的策略。

“我对我们的研究可能发展方向感到兴奋，”廖说。“其影响不仅限于癌症，可能重塑我们研究多种疾病的方法。”

本报道中描述的研究获得了美国国家普通医学科学研究院和国家卫生研究院国家癌症研究所的资助。

来自哈佛公报